A bilirrubina 'tóxica' pode tratar uma variedade de doenças?

Gerações de estudantes de medicina e biologia foram instiladas com uma visão obscura da bilirrubina. Gerada quando o corpo destrói glóbulos vermelhos velhos, a molécula é um refugo prejudicial e um sinal de doença. Níveis sanguíneos elevados causam icterícia, que deixa os olhos e a pele amarelados e pode sinalizar problemas hepáticos. Os recém-nascidos não conseguem processar o composto e, embora os níveis altos normalmente diminuam, um excesso persistente pode causar danos cerebrais.

No entanto, ainda este ano, até 40 voluntários australianos saudáveis ​​podem começar a receber infusões da molécula supostamente inútil. Eles participarão de um estudo de segurança de fase 1, patrocinado pela empresa sul-coreana Bilix, que pode abrir caminho para testar a bilirrubina como tratamento em receptores de transplante de órgãos e pacientes com doenças como esclerose múltipla e derrame. As ambições da empresa refletem uma nova visão da bilirrubina que surgiu quando os pesquisadores acumularam dados laboratoriais, animais e epidemiológicos sugerindo que ela desempenha um papel vital no corpo como um poderoso antioxidante e anti-inflamatório.

"Há muitos níveis de evidência de que é mais do que apenas um resíduo metabólico", diz a epidemiologista molecular Laura Horsfall, da University College London.

A bilirrubina surge naturalmente quando o baço e outras partes do corpo eliminam o heme, o núcleo da molécula de hemoglobina nos glóbulos vermelhos. O heme é altamente tóxico; a bilirrubina, o produto de decomposição em mamíferos, é menos. A cada semana, a pessoa média gera cerca de 2 gramas da substância amarelada, a maior parte da qual o fígado despeja nos intestinos para eliminação do corpo.

Há indícios de que a bilirrubina desempenha funções fisiológicas. Quando pássaros e répteis quebram o heme, diz Horsfall, eles produzem uma molécula diferente que não é tóxica e é solúvel em fluidos corporais. O fato de os mamíferos optarem pela bilirrubina, embora seja tóxica e insolúvel, sugere que ela pode oferecer alguns benefícios.

Um pode ser seu poder de neutralizar espécies reativas de oxigênio (ROS), subprodutos destrutivos do metabolismo que podem danificar o DNA e outras moléculas celulares importantes. Quando misturada com células cultivadas em laboratório, a bilirrubina as protege das EROs, e camundongos sem a molécula são mais vulneráveis ​​a danos oxidativos. "A bilirrubina é a substância antioxidante mais potente do corpo", diz o hepatologista Claudio Tiribelli, da Fundação Italiana do Fígado. Também reduz a inflamação prejudicial. Por exemplo, os cientistas descobriram que a bilirrubina pode orientar células imunes chamadas macrófagos para reduzir a secreção de moléculas inflamatórias.

E a pesquisa do designer de medicamentos Terry Hinds, da Universidade de Kentucky, e do fisiologista David Stec, do Centro Médico da Universidade do Mississippi, sugere que a bilirrubina atua como um hormônio. Em células cultivadas, estimula um receptor chave chamado PPARalpha que ajuda a controlar o metabolismo e o peso corporal. As injeções da molécula emagreceram os ratos que comiam uma dieta rica em gordura, relataram os cientistas em 2016 no PLOS ONE.

"A natureza usa quase tudo, e até mesmo esse 'resíduo' está sendo usado", diz o bioquímico da bilirrubina David Stevenson, da Escola de Medicina da Universidade de Stanford.

Algumas pessoas podem estar colhendo mais benefícios do que outras. Cerca de 10% dos humanos carregam variantes genéticas que resultam em níveis ligeiramente elevados de bilirrubina. Por exemplo, pessoas com uma condição conhecida como síndrome de Gilbert não produzem proteína suficiente para ajudar a preparar a bilirrubina para excreção. Como resultado, suas concentrações sanguíneas da molécula podem ser mais que o dobro do limite superior do normal. Mas eles não têm icterícia ou sintomas graves.

Mais impressionante, vários estudos sugerem que pessoas que têm níveis de bilirrubina moderadamente elevados – seja por causa da síndrome de Gilbert ou outras causas – têm menos probabilidade de desenvolver uma infinidade de doenças, incluindo doenças cardíacas, doenças inflamatórias intestinais, diabetes e muitos tipos de câncer. Por outro lado, pessoas com níveis de bilirrubina relativamente baixos são mais vulneráveis ​​a essas doenças. "A ideia de que a bilirrubina é protetora é muito bem suportada", diz Tiribelli.